Würzburg

Julius-Maximilians-Universität Forscher haben Vaccinia-Viren näher untersucht

„Eine riesige Maschinerie“

Archivartikel

Würzburg.Vaccinia-Viren dienen als Impfstoff gegen menschliche Pockenerkrankungen und als Basis für neue Krebstherapien. Zwei Studien liefern jetzt faszinierende Einblicke in deren ungewöhnliche Vermehrungsstrategie auf atomarer Ebene.

Damit Viren sich vermehren können, benötigen sie in der Regel die Unterstützung der von ihnen befallenen Zellen. Nur in deren Zellkern finden sie die Maschinen, Enzyme und Bausteine, mit deren Hilfe sie ihr genetisches Material vervielfachen können, bevor sie weitere Zellen infizieren.

Doch nicht alle Viren finden den Weg in den Zellkern. Einige verbleiben außerhalb des Zellkerns im sogenannten Zytoplasma und müssen so aus eigener Kraft heraus in der Lage sein, ihr Erbgut zu verdoppeln. Den dafür notwendigen „Maschinenpark“ müssen sie selbst mitbringen.

Eine wesentliche Rolle übernimmt dabei eine spezielle Enzym-Maschine, kombiniert mit diversen Untereinheiten: die RNA-Polymerase. Dieser Komplex liest die genetische Information vom Erbgut des Virus ab und übersetzt sie in die mRNA, ein langes Molekül, das als Blaupause für die im Erbgut kodierten Proteine dient.

Wissenschaftlern vom Biozentrum der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) und vom Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen ist es jetzt erstmals gelungen, die Struktur dieses Enzymkomplexes aus Pockenviren dreidimensional und in atomarer Auflösung darzustellen. Sie haben dabei mit dem Vaccinia-Virus gearbeitet – einem DNA-Virus, das zur Familie der Pockenviren gehört, das aber für den Menschen völlig harmlos ist. Dieses dient nicht nur als Grundlage aller Pocken-Impfstoffe, es wird auch in der sogenannten onkolytischen Virotherapie zur Bekämpfung von Krebserkrankungen erprobt.

Verantwortlich für die strukturbiologischen Arbeiten sind Utz Fischer, Inhaber des Lehrstuhls für Biochemie I der JMU Würzburg, und Patrick Cramer, Direktor und Leiter der Abteilung Molekularbiologie am MPI-BPC. In zwei zeitgleich erscheinenden Veröffentlichungen in der Fachzeitschrift Cell stellten sie kürzlich die Ergebnisse ihrer Zusammenarbeit vor.

„Die RNA-Polymerase des Vaccinia-Virus existiert im Wesentlichen in zwei Erscheinungsformen: dem eigentlichen Kernenzym und einem noch größeren Komplex, der dank zusätzlich hinzugefügter Untereinheiten über weitere, spezielle Funktionalitäten verfügt“, erklärt Fischer. Das Kernenzym gleicht in weiten Teilen einem anderen bekannten Enzym, welches seit Längerem im Fokus der Abteilung von Patrick Cramer steht: der RNA-Polymerase II. Diese ist normalerweise im Zellkern zu finden, wo sie ebenfalls dafür zuständig ist, die Information aus dem Erbgut abzulesen und in mRNA zu übersetzen.

Dieser Vorgang wird Transkription genannt.

Den zweiten Komplex der Vaccinia-RNA-Polymerase bezeichnet Fischer als „Alleskönner“. Zusammengesetzt aus zahlreichen Untereinheiten, ist er dafür verantwortlich, für das Virus den gesamten Transkriptionsprozess vorzunehmen und damit dessen Vermehrung zu ermöglichen.

Zusammengehalten wird der Komplex von einem Molekül, welches das Virus aus seiner Wirtszelle entwendet: einer tRNA. Diese Art von Molekülen spielt normalerweise keine Rolle in der Transkription, sondern liefert die Aminosäure-Bausteine für die Proteinherstellung.

„Ohne die Mitwirkung der Wirts-tRNA würde diese riesige Maschinerie mit all ihren spezifischen Untereinheiten auseinanderfallen“, so der Strukturbiologe Clemens Grimm, der zusammen mit Hauke Hillen vom MPI-BPC die Strukturanalyse ausführte.

Die Forscher vermuten, dass der tRNA-Strang neben seiner verbindenden Funktion noch eine weitere wichtige Aufgabe übernimmt. „Diese tRNA kann nur mit Glutamin beladen werden, einer Aminosäure, die nicht nur für die Herstellung von Proteinen, sondern auch als Energie- und Stickstoffquelle der Zelle notwendig ist“, erklärt Aladar Szalay, Mitautor der Studie und Leiter des Cancer Therapy Research Center (CTRC) an der JMU.

Da das Virus für seine Replikation auf Stickstoff angewiesen ist, könnte die tRNA als Sensor dienen, der dem Virus Auskunft über den aktuellen Stickstoffgehalt in der Zelle gibt. Sinkt dieser unter einen bestimmten Wert, könnte dies für das Virus das Signal sein, die Zelle möglichst bald zu verlassen.

Das ist allerdings bisher nur eine Hypothese. uni